"Sobrenatural" conta a história da família Winchester, na qual houve um assassínio em 1983 que provocou a morte de Mary Winchester, que era casada e tinha 2 filhos muito pequenos, deixando John, o marido de Mary, ter que cuidar da vida inteira dos seus dois filhos e de gastar toda a raiva que tem por causa da sua mulher ter morrido de uma maneira sobrenatural. Enquanto os dois filhos, Sam e Dean cresciam, John para além de cuidar das crianças, tenta descobrir o que matou a sua esposa, descobrindo rapidamente que foi um demónio e tenta salvar a vida de pessoas que possam estar em perigo de vida, mandando os demónios de seres do género de volta ao inferno.
Com o tempo, John põe os seus filhos a fazer o mesmo que ele faz por vingança da morte da sua mãe. Dean, que se lembra da mãe por causa de ter 4 anos quando ela morreu, quer segamente fazer o que o seu pai faz, mas Sam, apesar de também caçar seres sobrenaturais, acha que terá uma vida safa se for para a escola e tentar fazer o curso de direito, o qual ele tanto anseia.
O primeiro episódio passa da cena cena de 1983 para 2005, quando John e Dean caçam juntos seres sobrenaturais e Sam está longe de casa com a sua namorada a ver se arranja uma oportunidade de entrar na universidade. E, no meio do Halloween, depois de Sam e Jessica (a sua namorada) terem vindo de uma festa, aparece um intruso no apartamento de Sam e de Jessica que, na realidade, é o Dean que diz a Sam que John, foi fazer algo sozinho que tinha a ver com o "negócio de família", que estava a demorar tempo a mais, que estava preocupado com isso e que queria companhia para fazer o trabalho. Sam decide ir com Dean, mas apenas para resolver um caso e que no máximo tinha que estar fora uma semana, pois dali a uma semana Sam tinha uma entrevista para a universidade para fazer à qual ele não poderia faltar nem por nada do mundo.
Apesar de Jessica não saber do negócio de família, ela não se importa que Sam vá para longe com Dean pois eles já não se viam há algum tempo e eles precisavam de tempo para falar sobre a família.
Quando Sam volta ao apartamento, na semana seguinte, Sam encontra a sua namorada morta, de maneira igual à qual lhe contaram que a sua mãe tinha morrido quando este tinha apenas 6 meses.
Assim, com a morte da namorada, Sam decide ir com Dean para salvar pessoas e descobrir o que matou a sua namorada e a sua mãe.
Mais tarde, Sam descobre que tem premonições (ou seja, que tem visões do futuro) que os ajudam a encontrar e a resolver muitos casos, mas também, que deixa Sam com uma dúvida: Será que a morte de Mary (a sua mãe) e a morte de Jessica (a sua namorada) aconteceram por culpa dele? A resposta vai surgindo na 1ª e na 2ª temporadas, só sendo totalmente revelada no penúltimo episódio da 2ª, após os segredos todos acabarem (2ª temporada), o mundo começa a "desabar" por cima de Dean e Sam, o que lhes deixa sem alternativas a não ser lutar até morrer.
